פרוג'נטיקס

רפואה פורצת דרך – התאמת טיפול תרופתי אישי לסרטן הריאות, בהתבסס על הפרופיל הגנטי של הגידול

עם כל הקשיים בהתמודדות עם סרטן הריאות, חשוב לדעת כי יש אור בקצה המנהרה. אם עד לפני מספר שנים, אבחון המחלה התבצע בעיקר באמצעות מיקרוסקופ, והטיפול התבסס בעיקר על כימותרפיה והקרנות, בשנים האחרונות נעשו פריצות דרך מדעיות גדולות בתחום הסרטן, גם בדרכי האבחון וגם בדרכי הטיפול. אחד מסוגי הסרטן אשר הטיפול בו השתנה באופן מהותי בעקבות מחקרים אלו, הוא סרטן הריאות.

קצת על סרטן הריאות

סרטן הריאות אינה מחלת הסרטן הנפוצה ביותר, אך היא מובילה עם אחוזי תמותה גבוהים יחסית לסוגי סרטן אחרים. שיעור התמותה הגבוה נובע בעיקר מן העובדה, שסוג זה של סרטן מתגלה לרוב בשלבי מחלה מתקדמים.

מקור הסרטן הוא תאי הריאה, וקיימים שני סוגים עיקריים של סרטן הריאה; סרטן של תאים קטניםSCLC  (Small Cell Lung Carcinoma) אשר מהווה כ-15% מכלל המקרים, וסרטן של תאים שאינם קטניםNSCLC  (Non Small Cell Lung Carcinoma) אשר נפוץ יותר, ומהווה כ-85% מכלל המקרים. ישנם תת-סוגים של NSCLC ; סרטן של תאים קשקשיים (squamous cell carcinoma ), אדנוקרצינומה (adenocarcinoma) וסרטן של תאים גדולים (large cell carcinoma) . קיים סוג נוסף ונדיר יחסית, אשר קשור לרוב לחשיפה לאסבסט, ונקרא מזותליומה  (mesothelioma).

גורם הסיכון העיקרי לסרטן הריאות הוא עישון. 90% מהחולים בסרטן ריאה מעשנים, בהווה, או שעישנו בעבר, והתחלת עישון בגיל צעיר ותדירות עישון גבוהה, מעלים את הסיכון. גורמים נוספים מוכרים הם חשיפה לאסבסט, עישון פסיבי, גיל והיסטוריה משפחתית. למרות שעישון הינו גורם הסיכון העיקרי, ידוע היום, כי לא כל מקרי הסרטן מקורם בעישון, ויכול, אם כי נדיר יותר, להתפתח סרטן ריאות, גם באנשים אשר לא עישנו מעולם.

פריצות דרך מדעיות בתחום הסרטן

בשנים האחרונות מתפתח המחקר הגנטי, במיוחד בתחום הסרטן, וזאת מתוך הבנה שצבר שינויים גנטיים נמצא בבסיסה של מחלת הסרטן. התאים הסרטניים, היו בעצם תאי גוף רגילים, עד אשר עברו שינוי בדנ"א שהוביל אותם לגדול ולהתחלק ללא שליטה, לשלוח גרורות ולהתחמק ממערכת החיסון.

האם השינויים הללו הם ספציפיים לתאי הסרטן? לרוב כן. ישנם סוגי סרטן, אשר בבסיסם מוטציות בדנ"א העוברות בתורשה, אך ברוב הגדול של המקרים, מדובר במוטציות שאינן קיימות בשאר תאי הגוף הבריאים, אלא שההיווצרות שלהן היא שהובילה את התאים להפוך לסרטניים.

מה אנו למדים מגילוי אותן מוטציות גנטיות בתאי הגידול? בניגוד לטיפולי הכימותרפיה וההקרנות המוכרים מזה שנים, הטיפולים והתרופות החדישים מנסים לחסל את תאי הסרטן ישירות, מבלי לפגוע בתאי הרקמה הרגילים. את זה הם עושים על ידי הכוונה למוטציות ספציפיות הייחודיות לתאי הסרטן ולא לשאר התאים. מוטציות אלה, מלבד היותן דגל קטן המסמן לנו את התאים הסרטניים, מהוות בדרך כלל הסיבה להפיכת התא, מתא בריא לחולה, ופגיעה בהן מובילה לרוב לפגיעה ביכולת תאי הסרטן להמשיך להתרבות ולשלוח גרורות.

האם לכל סוג סרטן מוטציות ספציפיות שלו? התשובה היא מורכבת, כן ולא. סוג הסרטן נקבע עד היום לפי סוג הרקמה ממנה החל, רקמת עור, ריאה או מעי גס, ולפי המאפיינים שלו בציפייה במיקרוסקופ. אך היום יודעים, כי המוטציות המעורבות בהפיכה של תא בריא לסרטני, הן מוטציות בגנים חיוניים לתפקודים קריטיים בתא, על כן גם הפגיעה בהם מהותית כל כך, ותתכן מוטציה באותו גן, בתאי רקמה שונים, וכך גם בסוגי סרטן שונים. למה זה חשוב? התפתחות זו רלוונטית מאד, מכיוון שהיא מטשטשת את הגבולות הברורים שהיו עד היום בין סוגי סרטן שונים. אם עד היום, לא חשבו להשתמש בתרופה לסרטן השד במטופלי סרטן הריאה, היום, עם התפתחות תחום הגנטיקה, המחשבה היא שאם המוטציה הבסיסית בתאי הסרטן משותפת לשניהם, ייתכן שהתרופה בהחלט תשפיע גם במקרה של סרטן הריאות. אם כן, תחום הגנטיקה פותח את הדלת לשלוב טיפולים תרופתיים שונים גם לפי סוג הסרטן וגם לפי הגנטיקה שלו.

רפואה מותאמת אישית

לאור הגילויים החדשים בתחום הגנטיקה, הולכת ומתגברת ההבנה, כי אבחון גנטי של תאי הסרטן חייב להיות בבסיס של התאמת הטיפול המיטבי לכל אדם ואדם. אבחון שכזה, חיוני בתחילת התהליך, יכול לחסוך טיפולים לא מתאימים ותופעות לוואי.

מכל סוגי הסרטן הקיימים, דווקא סרטן הריאה, מוביל במספר המוטציות הגנטיות הנמצאות בבסיסו, בעיקר בקרב החולים בסרטן ריאה NSCLC. בדיקה גנטית לקיומן של מוטציות בתאי הגידול, תאפשר רפואה מותאמת אישית ברבע מהחולים, אחוז לא מבוטל, ודווקא באותם חולים צעירים וללא רקע של עישון, מאובחנות מוטציות בשיעור גבוה יותר, והגילוי יכול להועיל במיוחד לשפור הטיפול במחלה.

שיוניים בתאי סרטן הריאות ומשמעותם הטיפולית

שינויים ב- EGFRקיימים בכ-15% ממקרי NSCLC מסוג אדנוקרצינומה, הם קיימיםבתדירות גבוהה יותר בלא מעשנים והשיעור אף גבוה יותר אצל אנשים ממוצא אסייתי. תרופות שנמצאו מתאימות לשינויים אלו הן מעכבי טירוזין קינאז TKI (Tyrosine Kinase Inhibitors) מסוגerlotinib, gefitinib afatinib  ו- osimertinib.

שינויים ב- ALK  קיימים בכ-4% ממקרי NSCLC מסוג אדנוקרצינומה, הם קיימים בתדירות גבוהה יותר באנשים צעירים ולא מעשנים. תרופות שנמצאו מתאימות לשינויים אלו הן ממשפחת TKI מסוג crizotinib , ceritinib וalectinib.

שינויים ב- ROS1  קיימים בכ-1-2% ממקרי NSCLC, הם נפוצים יותר בסרטן מסוג אדנוקרצינומה, אנשים צעירים ולא מעשנים. תרופה שמתאימה לשינויים אלו זה היאcrizotinib  ממשפחת TKI.

שינויים ב- MET  קיימים בגידולי סרטן הכליה, אך קיימים גם במגוון סוגים של סרטן הריאה. שינויים אלו לעיתים נוכחים לצד שינויים ב- EGFR. טיפול שיכול להתאים לשינויים אלו הואcrizotinib  או cabozantini , לאחר כימותרפיה.

שינויים ב-  BRAF מזוהים בעיקר עם סרטן העור מסוג מלנומה, אך זוהו גם אצל 1-3% מהאנשים עם סרטן ריאה NSCLC. שינויים אלו נפוצים בעיקר בקרב מעשני סיגריות בהווה או בעבר. חולים הנושאים את המוטציהBRAF V600E  יכולים לקבל שילוב של dabrafenib ו-trametinib, לאחר כימותרפיה.  

שינויים ב-  HER2 נוכחים בעיקר בסרטן השד, אך השינויים הללו מאובחנים גם  ב-1-3% מהאנשים עם סרטן ריאה  NSCLC. שינויים אלו נפוצות בעיקר בסרטן מסוג אדנוקרצינומה, בלא מעשנים ובנשים. במקרים כאלה מומלץ afatinib, שילוב של trastuzumab עם vinorelbine או docetaxel, או ado-trastuzumab emtansine, לאחר כימותרפיה.

שינויים ב- RET נמצאים בעיקר בסרטן מדולי של בלוטת התריס, אך השינויים הללו מאובחנים גם  ב- 1-2% מהאנשים עם סרטן ריאה  NSCLC. הם נפוצים יותר בסרטן מסוג אדנוקרצינומה, אנשים צעירים ולא מעשנים. במקרים אלו מתאים טיפול ב- cabozantinib vandetanib, או alectinib, לאחר כימותרפיה.

בדיקה נוספת שיכולה לסייע בהתאמת טיפול יעיל לסרטן, היא בדיקת ביטוי החלבון PDL-1 , אשר מאפשרת שימוש בטיפול האימונותרפי היעיל, קיטורדה. חלבוןPD-L1  (Programmed Death Ligand 1 ) הינו קולטן, הנקשר לקולטן בשם PD-1, הממוקם על גבי תאי T של המערכת החיסונית. תהליך הקשירה גורם לעיכוב של פעילות מערכת החיסון כנגד תאי הסרטן והוא מהווה אחד המנגנונים בהם תאי סרטן "מתחמקים" ממערכת החיסון הפועלת לחסלם. קולטן זה, מופיע על גבי 60% מתאי סרטן המלנומה, אך גם על גבי 30% מתאי סרטן הריאות, ועל גבי כ-5% מהתאים הסרטניים בשחלה ובשד. אחת התרופות החדשניות ופורצות הדרך, היא התרופה האימונותרפית קיטורדה, המכוונת למנוע את הקשירה בין PD-1 לPD-L1 וכך מאפשרת למערכת החיסון לפעול שוב, כנגד הגידול הסרטני. 

למי מתאימות הבדיקות הגנטיות ולמה צריך לשים לב כאשר בוחרים בדיקה?

לעתים, כאשר מגיע חולה בסרטן ריאה גרורתי, מתחילים הרופאים ישר בטיפול הכימותרפי. במקביל מתבצעות הבדיקות, בכדי לחסוך בזמן, ורק לאחר מכן מעדכנים את הטיפול בהתאם לתוצאות. בבית החולים נבדקים בדרך כלל 3 או 4 מהשנויים המפורטים כאן במאמר; EGFR, ALK ו- ROS1 ובחלק מבתי החולים גם BRAF. בנוסף נבדקת נוכחות החלבון PDL-1 עבור בחינת התאמה לאימונותרפיה.

חשוב לדעת, כי כיום, קיימות בדיקות גנטיות מתקדמות, אשר מתבצעות על ידי מעבדות פרטיות, וכל חולה יכול לבקש לעשותן.

מה היתרון שלהן? ולמה צריך לשים לב?

דבר ראשון למהירות ביצוע הבדיקה. ככל שהאבחון הגנטי נעשה מהר יותר, כך ניתן להתאים את הטיפול כבר בתחילתו ולהימנע מכימותרפיה ומתופעות הלוואי, במקרים בהם היא אינה נחוצה. קיימות בדיקות מהירות מאד אשר מתבצעות במעבדות מובילות בחו"ל, ואשר במקרים דחופים יכולות לקחת גם מספר ימים. מציאת הטיפול המתאים ביותר לסרטן, משפיע על מהלך המחלה והשרידות.

שנית, על מנת לעבור את הבדיקה לגילוי שינויים גנטיים, יש לקחת ביופסיה מרקמת הגידול. במקרה של גידולי סרטן הריאות, בשל מיקומם הבעייתי, קשה להגיע אליהם פעמים רבות, וגם הגרורות בדרך כלל לא גדולות במיוחד, זה משאיר אותנו עם כמות רקמה מעטה שמושגת בביופסיה, ועל כן יש להיות חסכניים ולבצע רק בדיקות חיוניות. במצבים כאלה, עדיף כמובן, לאבחן את השינויים הגנטיים שלהם יש טיפול תרופתי מתאים. בשל גודל הרקמה המוגבל, עדיף לקיים את הבדיקות הגנטיות במעבדה אשר יש לה ניסיון רב בנושא, שם ניתן לעשות פאנל של כל הבדיקות הרלוונטיות, בדיוק רב ובמהירות.

בנוסף, בתי החולים בודקים רק חלק מהשינויים הגנטיים הרלוונטיים. היום קיימות בדיקות מקיפות ועדכניות יותר, כגון בדיקת Focus Oncomine של חברת פרוג'נטיקס, המאבחנות שינויים גנטיים רלוונטיים נוספים. לשינויים אלו  BRAF, HER2, RET ו- MET קיימים טיפולים, שיכולים להתאים, למטופלים בשל סרטן הריאות.

לסיכום, רפואה מותאמת אישית כבר אינה מדע בדיוני, היא כאן והיא משפרת את מהלך המחלה והשרידות, על כן חשוב להכיר את יתרונותיה. ההתמודדות עם מחלת הסרטן אינה פשוטה, אך כיום יש פתרונות רבים וטיפולים שונים, שיכולים לשפר את אחוזי התמותה.

מעבר לסרגל הכלים